赵公明之所以有名是因为他是中国第一财神，但这是后来的事。他在成为财神之前，已先做了1000年的瘟神。
瘟神赵公明的名字最早出现在晋代《搜神记》中：散骑侍郎王佑，病得十分严重，和母亲诀别。晚上梦见有人来，对他说：“我们是赵公明府的参佐。”王佑知道他们是鬼役，就求他们说：“老母年高，兄弟全无，我一旦死亡，母亲无人供养。”参佐很同情他，就想办法治好了他的病。当时，有所谓妖书说：“天帝以三将军赵公明、钟士季，各督数万鬼下取人。”王佑病愈后，曾经见到这份妖书，内容和参佐所说的赵公明事迹相吻合。
梁朝道士陶弘景在《真诰》中，也提到赵公明，“天帝告土下冢中直气正方诸神赵公明等。”冢是坟墓，“土下冢中”则指阴间，以赵公明为首的正方神是专司土下中阴神。这赵公明等正方诸神即后来的五大瘟神。
五大瘟神的来历，据《三教源流搜神大全》卷四《五瘟使者》称：
昔隋文帝开皇十一年（591年）六月内，有五力士现于凌空三五丈，于身披五色袍，备执一物，一人执杓子并罐子，一个执皮袋并剑，一人执扇，一人执锤，一人执火壸。
帝问太史群居仁曰：“此何神？主何灾福也？”
张居仁奏曰：“此是正方力士，在天上为五鬼，在地为五瘟，名曰五瘟，春瘟张元伯，夏瘟刘元达，秋瘟赵公明，冬瘟钟仕贵（又作钟士季），总管中瘟史文业。如现之者，主国民有瘟疫之疾。此为天行时病也。”
帝曰：“何以治之而得免矣？”张居仁曰：“此行病者，乃天之降疾，无法而治之。”于是其年国人病死者甚众。
是时，帝乃立祠，于六月二十七日诏封正方力士为将军，青袍力士封为显圣将军，红袍力士封为显应将军，白袍力士封为感应将军，黑袍力士封为感成将军，黄袍力士封为感威将军。隋、唐皆用五日五日祭之。
这五大瘟神中，赵公明位居第一，“其服色，头戴铁冠，手执铁鞭者，金遘水气也；面色黑而胡须者，北气也；跨虎者，金象也。其部下有八王猛将，以应八封；有六毒大神，以应天煞、地煞、年煞、月煞、日煞、时煞；五方猖兵，在应五行……”
除了赵公明名声显赫外，冬季瘟神钟仕贵也较有名。钟仕贵即三国时魏国大臣钟会。钟仕贵，字士季，河南人，博学多才，是司马昭重要谋臣，做过镇西将军，与邓艾分兵灭蜀。后因谋反被杀。
其他三位瘟神的来历不详。
在《封神演义》中，也有几位瘟神，为首的便是吕岳。吕岳本是九龙岛修炼的道人，三只眼，而如蓝靛，赤发獠牙。他前来辅助商军与伐纣的周军作战，他的法宝有“列瘟印”和“瘟癀伞”。他设下的“瘟癀阵”，十分厉害，“杀气漫空，黑暗暗俱是些鬼哭狼嚎；悲风四起，昏沉沉尽是那雷轰电掣。冷气侵入，阴风扑面，瘟疫气阵阵飞来，瘟癀阵内神仙怕！”吕岳手下还有许多帮手，他们将周军困得一筹莫展。但忠良自有高人相助，道德真君的弟子杨任帮助周军大破了瘟癀阵，吕岳等人化为飞烟。